Europäisches Übereinkommen über den Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs

Abgeschlossen in Paris am 15. Dezember 1958 Unterzeichnet von der Schweiz am 15. April 1964 Von der Bundesversammlung genehmigt am 20. September 1965² Schweizerische Ratifikationsurkunde hinterlegt am 29. November 1965 In Kraft getreten für die Schweiz am 1. Dezember 1965 (Stand am 13. Januar 2004) ¹ Der französische Originaltext findet sich unter der gleichen Nummer in der entsprechenden Ausgabe dieser Sammlung. ² AS 1966 777

Die Unterzeichnerregierungen, Mitglieder des Europarates,

in der Erwägung, dass die therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs ihrer Natur nach aus menschlichen Spenden herrühren und somit nur in beschränkten Mengen verfügbar sind,

in der Erwägung, dass es höchst erwünscht ist, wenn sich die Mitgliedstaaten im Bedarfsfall bei der Beschaffung dieser therapeutischen Substanzen im Geist europäischer Solidarität gegenseitig unterstützen,

in der Erwägung, dass diese gegenseitige Unterstützung nur dann möglich ist, wenn Beschaffenheit und Verwendung dieser therapeutischen Substanzen von den Mitgliedstaaten gemeinsam aufgestellten Vorschriften unterworfen sind und die notwendigen Erleichterungen und Befreiungen für ihre Einfuhr gewährt werden,

sind wie folgt übereingekommen:

Art. 1

Im Sinne dieses Übereinkommens bedeutet der Ausdruck «therapeutische Substanzen menschlichen Ursprungs» das menschliche Blut und seine Derivate.

Dieses Übereinkommen kann durch Briefwechsel zwischen zwei oder mehr Vertragsparteien auf andere therapeutische Substanzen menschlichen Ursprungs ausgedehnt werden.

Art. 2

Die Vertragsparteien verpflichten sich, therapeutische Substanzen menschlichen Ursprungs gegen Erstattung der Kosten ihrer Gewinnung, Zubereitung und Beförderung anderen Parteien zu überlassen, die ihrer dringend bedürfen, sofern sie selbst über ausreichende Vorräte für ihren eigenen Bedarf verfügen.

Art. 3

Substanzen menschlichen Ursprungs werden anderen Vertragsparteien unter der ausdrücklichen Bedingung zur Verfügung gestellt, dass damit keinerlei Gewinn verbunden ist, dass sie nur für medizinische Zwecke verwendet und nur an von den beteiligten Regierungen bezeichnete Stellen geliefert werden dürfen.

Art. 4

Die Vertragsparteien gewährleisten die Einhaltung der in dem Protokoll zu diesem Übereinkommen bezeichneten Mindesterfordernisse für die Beschaffenheit der therapeutischen Substanzen und Vorschriften für ihre Bezeichnung, ihre Verpackung und ihren Versand.

Sie beachten ferner die von ihnen angenommenen einschlägigen internationalen Standardbestimmungen.

Jeder Sendung therapeutischer Substanzen menschlichen Ursprungs ist eine Bescheinigung darüber beizufügen, dass sie gemäss den Vorschriften des Protokolls hergestellt wurden. Diese Bescheinigung entspricht dem in Anlage zu dem Protokoll wiedergegebenen Muster.

Das Protokoll und seine Anlagen können von den Regierungen der Vertragsparteien geändert oder ergänzt werden.

Art. 5

Die Vertragsparteien treffen alle notwendigen Massnahmen, um die ihnen von den andern Parteien zur Verfügung gestellten therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs von allen Eingangsabgaben zu befreien.

Sie treffen ferner alle notwendigen Massnahmen, um sicherzustellen, dass diese Substanzen den in Artikel 3 bezeichneten Empfängern schnell und auf dem kürzesten Wege zugehen.

Art. 6

Die Vertragsparteien übermitteln sich gegenseitig über den Generalsekretär des Europarates eine Liste der Stellen, die zur Ausstellung der in Artikel 4 vorgesehenen Bescheinigungen befugt sind.

Sie übermitteln ferner eine Liste der Stellen, die zur Verteilung der eingeführten therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs befugt sind.

Art. 7

Dieses Übereinkommen wird zur Unterzeichnung durch die Mitglieder des Europarates aufgelegt; diese werden Vertragsparteien, indem sie es

a. ohne Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnen oder

b. unter Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnen und später ratifizieren.

Die Ratifikationsurkunden werden beim Generalsekretär des Europarates hinterlegt.

Art. 8

Dieses Übereinkommen tritt mit dem ersten Tag des Monats in Kraft, der auf den Tag folgt, an dem drei Mitglieder des Europarates es gemäss Artikel 7 ohne Vor­behalt der Ratifizierung unterzeichnet oder es ratifiziert haben.

Für jedes Mitglied, das dieses Übereinkommen in der Folge ohne Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnet oder es ratifiziert, tritt es mit dem ersten Tag des Monats in Kraft, der auf die Unterzeichnung oder die Hinterlegung der Ratifikationsurkunde folgt.

Art. 9

Das Ministerkomitee des Europarates kann jeden Nichtmitgliedstaat des Rates einladen, diesem Übereinkommen beizutreten. Der Beitritt wird mit dem ersten Tag des Monats wirksam, der auf die Hinterlegung der Beitrittserklärung beim Generalsekretär des Europarates folgt.

Art. 10

Der Generalsekretär des Europarates notifiziert den Mitgliedern des Rates und den beitretenden Staaten

a. den Zeitpunkt des Inkrafttretens dieses Übereinkommens und die Namen der Mitglieder, die es ohne Vorbehalt der Ratifizierung unterzeichnet oder ratifiziert haben;

b. die Hinterlegung jeder Beitrittsurkunde nach Artikel 9;

c. jede nach Artikel 11 eingegangene Notifizierung und den Zeitpunkt, zu dem sie wirksam wird;

d. jede nach Artikel 4 Absatz 4 an dem Protokoll und seinen Anlagen vorgenommene Änderung.

Art. 11

Dieses Übereinkommen gilt auf unbegrenzte Zeit.

Jede Vertragspartei kann die Anwendung dieses Übereinkommens für sich beenden, indem sie dem Generalsekretär des Europarates ein Jahr im Voraus eine entsprechende Anzeige zustellt.

Unterschriften

Zu Urkund dessen haben die hierzu von ihren Regierungen gehörig ermächtigten Unterzeichneten dieses Übereinkommen unterschrieben.

Geschehen zu Paris am 15. Dezember 1958 in französischer und englischer Sprache, wobei jeder Wortlaut gleichermassen verbindlich ist, in einer Urschrift, die im Archiv des Europarates hinterlegt wird. Der Generalsekretär übermittelt allen Unterzeichnerregierungen und beitretenden Regierungen beglaubigte Abschriften.

(Es folgen die Unterschriften.)

Protokoll zu dem Übereinkommen ³

³ AS 1990 539

Geändert mit Wirkung ab 19. April 1982

Teil I Allgemeine Bestimmungen

A. Bezeichnung

Behälter und Infusionsgeräte sind vor dem Versand mit einem in englischer und französischer Sprache abgefassten Etikett zu versehen, das dem betreffenden in den Anlagen 2 bis 10⁴ zu diesem Protokoll enthaltenen Muster entspricht.

B. Verpackung und Versand

Menschliches Vollblut darf nur in Behältern versandt werden, in denen die Temperatur während des gesamten Transports auf 4° bis 6 °C gehalten werden kann.

Dies gilt nicht für die im Protokoll genannten Derivate.

C. Präparate und Geräte

Die in Teil II dieses Protokolls genannten Präparate und Geräte müssen steril, apyrogen und ungiftig sein.

Es wird empfohlen, den Sendungen die zur Infusion erforderlichen Geräte sowie die Lösungsmittel für Trockenpräparate beizufügen.

D. Unschädlichkeit von Bluttransfusionsgeräten aus Plastikmaterial

Die Geräte haben den Bestimmungen der Anlage 11⁵ zu diesem Protokoll zu genügen.

⁴ Die Anlagen 1–11 zum Protokoll sind in der Amtlichen Sammlung des Bundesrechts nicht veröffentlicht. Sie können beim Bundesamt für Gesundheitswesen, 3001 Bern, bezogen werden.

⁵ Die Anlagen 1–11 zum Protokoll sind in der Amtlichen Sammlung des Bundesrechts nicht veröffentlicht. Sie können beim Bundesamt für Gesundheitswesen, 3001 Bern, bezogen werden.

Teil II Besondere Bestimmungen

1. Menschliches Vollblut

Menschliches Vollblut ist das einem gesunden Menschen entnommene und mit einem geeigneten Antikoagulans vermischte Blut.

Das Blut darf nicht entnommen werden von Menschen,

a) die bekanntermassen an Syphilis oder Hepatitis erkrankt sind oder waren,

b) deren Blutuntersuchungen auf eine Syphilisinfektion kein negatives Resultat ergaben oder

c) die nicht frei sind von durch Bluttransfusionen übertragbaren Krankheiten, soweit dies durch einfache ärztliche Untersuchung und Krankengeschichte sichergestellt werden kann.

Die Blutentnahme erfolgt aseptisch; das Blut wird durch ein geschlossenes, steriles Röhrensystem in eine sterile Flasche geleitet, in welche die Antikoagulanslösung vor dem Sterilisieren eingefüllt wurde. Das verwendete Material muss apyrogen sein. Nach Beendigung der Blutentnahme ist die Flasche sofort zu verschliessen und auf eine Temperatur von 4° bis 6 °C abzukühlen. Danach darf sie erst unmittelbar vor der Verwendung des Blutes wieder geöffnet werden.

Das entnommene Blut fliesst in eine saure, glukosehaltige Zitratlösung. Antiseptische oder bakteriostatische Substanzen dürfen nicht zugesetzt werden. Mengenmäs-sig darf die Antikoagulanslösung nicht mehr als 220 ml pro Liter menschliches Vollblut betragen, und die Hämoglobinkonzentration darf 97 g pro Liter nicht unterschreiten.

Blutgruppe – Die Blutgruppe nach dem A‑B‑0‑System ist vorher an Hand der Blutkörperchen und des Serums zu bestimmen; die Bestimmung des Rh‑Faktors erfolgt durch Untersuchung der Blutkörperchen an einer neuen Probe des Spenderbluts. Soweit es für die Blutgruppenbestimmung in einzelnen Ländern genormte oder empfohlene Verfahren gibt, sind diese anzuwenden.

Die Bezeichnung Rh‑negativ ist nur zu verwenden, wenn spezifische Untersuchungen das Nichtvorhandensein der Antigene C, D, Du und E ergeben haben. Alle anderen Blutarten sind als Rh‑positiv zu bezeichnen.

Das nach diesem Übereinkommen ausgetauschte Blut soll nur für Empfänger der entsprechenden A‑B‑0‑Gruppe verwendet werden.

Lagerung – Das menschliche Vollblut ist in steriler, verschlossener Flasche vor Mikroorganismen geschützt zu lagern und bis zu seiner Verwendung auf einer Temperatur von 4° bis 6 °C zu halten; höhere Temperaturen sind nur während der für Prüfung und Transport notwendigen Zeiten zulässig, die höchstens 30 Minuten betragen dürfen, worauf das Blut sofort wieder auf 4° bis 6 °C abzukühlen ist.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett (Anlage 2) eingetragenen Angaben. Der Rh‑Faktor ist mit «positiv» oder «negativ», abgekürzt «POS» oder «NEG», anzugeben.

1bis. Konzentrat menschlicher roter Blutkörperchen

Ein Konzentrat menschlicher roter Blutkörperchen ist eine Einheit von mensch­lichem Vollblut, aus dem der grösste Teil des Plasmas entfernt worden ist.

Es enthält die meisten⁶ roten Blutkörperchen der Einheit, aus der es gewonnen worden ist; andere Blutkörperchenkomponenten können vorhanden sein oder können teilweise entfernt worden sein.

Der Flüssigkeitsgehalt des Konzentrats besteht entweder aus dem restlichen Plasma oder aus einer geeigneten isotonischen künstlichen wässerigen Lösung, die nach Entfernung des Plasmas zugesetzt wurde. Das Volumen der roten Blutkörperchen soll zwischen 65 und 75% des Gesamtvolumens des Produkts betragen; wird jedoch eine höhere Konzentration von roten Blutkörperchen verwendet, so ist der ungefähre Prozentsatz des Erythrozytenvolumens (Hämatokrit) auf dem Etikett anzugeben.

Alle für die Herstellung erforderlichen Vorgänge müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Abfüllung muss unter Verwendung eines sterilen, geschlossenen Systems und ausschliesslich durch Druck erfolgen. Es sollen keine antiseptischen oder bakteriostatischen Substanzen zugesetzt werden.

Blutgruppe und Lagerung – wie bei menschlichem Vollblut.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett (Anlage 2bis) eingetragenen Angaben. Der Rh‑Faktor ist mit «positiv» oder «negativ», abgekürzt «POS» oder «NEG», anzugeben. Ist eine künstliche wässerige Lösung zugesetzt worden, so ist auf dem Etikett auch deren Volumen und Zusammensetzung anzugeben.

2. Menschliches Trockenplasma

Das menschliche Trockenplasma wird durch Austrocknung der Flüssigkeit gewonnen, die sich bei Zentrifugierung oder Sedimentierung menschlichen Vollbluts oben absetzt.

Während des Herstellungsprozesses darf keinerlei antiseptische, bakteriostatische oder andere Substanz zugesetzt werden. Das menschliche Trockenplasma wird durch Kältetrocknung oder jede andere Methode gewonnen, durch die eine Denaturierung der Proteine vermieden wird. Das Trockenprodukt lässt sich leicht in einer Wassermenge auflösen, die der Flüssigkeitsmenge entspricht, von der man bei der Herstellung der Substanz ausging. Die Proteinkonzentration der so gewonnenen Lösung darf nicht weniger als 45 g pro Liter betragen, und die Lösung darf keine sichtbaren Zeichen von Hämolyseprodukten aufweisen. Der Hämagglutinintiter darf nicht grös-ser sein als 1:32.

Aus einer oder zwei Blutspenden hergestelltes menschliches Trockenplasma

Spenden, in denen (unter Verwendung einer Frischserumprobe) ein gefährlicher Gehalt an Isohämolysin oder immune Hämagglutinine festgestellt worden sind, sind auszuschliessen. Sofern das Plasma nicht innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme gemischt und gefroren wird, muss die Sterilität jeder Einheit in einer Blutmenge von mindestens 10 ml nachgewiesen werden.

Aus einer Mischung von mehr als zwei Spenden hergestelltes menschliches Trockenplasma

Mischungen, die einen gefährlichen Gehalt an immunen Hämagglutininen oder an Isohämolysinen enthalten, sind auszuschliessen. Um die schädliche Wirkung der Bakterienwachstumsprodukte im Plasma auszuschalten, werden Blutspenden, die Zeichen einer Bakterienverseuchung aufweisen, nicht verwendet; die Sterilität jeder Spende muss in einer Blutmenge von mindestens 10 ml nachgewiesen werden. Um die Gefahr der Übertragung von Inokulationshepatitis zu vermindern, sind zur Plasmabereitung Mischungen zu nehmen, die nicht mehr als 12 Spenden enthalten, oder andere Methoden anzuwenden, die bekanntermassen diese Gefahr in vergleichbarer Weise herabsetzen.

Wasserlöslichkeit – Eine der Flüssigkeitsmenge, von der man bei der Herstellung des Plasmas ausging, entsprechende Wassermenge ist zuzusetzen; die Substanz muss innerhalb von 10 Minuten bei 15° bis 20 °C vollständig gelöst sein.

Echtheitsprüfung – Ein gegebenes Quantum Plasma wird in der Wassermenge aufgelöst, die der Flüssigkeitsmenge, aus der es hergestellt wurde, entspricht; die Lösung wird folgenden Tests unterzogen:

i) die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass sie nur menschliche Plasmaproteine enthält;

ii) setzt man 1 ml Lösung eine genügende Menge Thrombin oder Kalziumchlorid zu, so erfolgt Gerinnung; der Prozess kann im Brutofen bei 37 °C beschleunigt werden.

Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm Quecksilber dürfen bei dem menschlichen Trockenplasma Gewichtsverluste über 0,5% nicht auftreten.

Sterilität – Das Endprodukt muss sich bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriologischen Methode als steril erweisen.

Lagerung – Menschliches Trockenplasma ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im luftleeren Raum in einer sterilen, verschlossenen Flasche unter Ausschluss jeglicher Mikroorganismen und nach Möglichkeit jeglicher Feuchtigkeit zu lagern; es ist vor Licht zu schützen und auf einer Temperatur unter 20 °C zu halten.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett (Anlage 3) eingetragenen Angaben.

3. Menschliches Albumin und Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein

Menschliches Albumin und Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein sind Präparate aus der Proteinkomponente, aus der etwa 60 % der Gesamtproteinmasse des Plasmas des menschlichen Vollbluts bestehen.

Die angewandte Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass das Endprodukt die weiter unten beschriebenen Bedingungen erfüllt. Ohne Rücksicht darauf, ob das Endprodukt flüssig oder trocken sein soll, muss das Präparat nach Zusatz eines geeigneten Stabilisators im flüssigen Zustand in dem endgültigen Behälter 10 Stunden lang auf 60 °C ± 0,5 °C erhitzt worden sein, um den Erreger der Inokulations­hepatitis zu inaktivieren. Während der Herstellung darf keinerlei antiseptische oder bakteriostatische Substanz zugesetzt werden.

In Präparaten aus menschlichem Albumin müssen mindestens 95 % der Masse der vorhandenen Proteine Albumin sein. In Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein müssen mindestens 85% der Proteinmasse Albumin sein. In beiden Präparaten dürfen nicht mehr als 10 mg Immunoglobulin G pro Gramm des Produkts vorhanden sein.

Ist das Endprodukt gefriergetrocknet, so muss es mindestens 950 mg Protein pro Gramm des Produkts enthalten.

Wird die Fraktion aus menschlichem Plasmaprotein als Lösung hergestellt, so muss sie eine Gesamtproteinkonzentration zwischen 45 und 50 g pro Liter aufweisen. Wird menschliches Albumin als Lösung hergestellt, so muss es eine Gesamtproteinkonzentration von mindestens 45 g pro Liter aufweisen.

Löslichkeit des Trockenpräparats – Bei Wasserzusatz bis zur empfohlenen Menge muss das Trockenpräparat vollkommen löslich sein.

Stabilität – Vergleichsmessungen der Viskosität und Trübung sowie Zentrifugieren mit der Ultrazentrifuge und Elektrophorese, die vor und nach dem Erhitzen an den Lösungen vorgenommen werden, dürfen keine Anzeichen einer Denaturierung der aufgelösten Proteine ergeben. Nach dem Erhitzen auf 57 °C und sechsstündigem Schütteln in einem mechanischen Schüttelgerät bei dieser Temperatur muss die Lösung völlig frei von sichtbaren Partikeln sein.

Echtheitsprüfung –

i) Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass in beiden Präparaten nur menschliche Plasmaproteine enthalten sind;

ii) die Elektrophorese, durch freischwebende Teilchen unter annehmbaren und geeigneten Bedingungen dargestellt, muss zeigen, dass die Proteinfraktion, welche die Beweglichkeit der Albuminkomponente des normalen mensch­lichen Plasmas besitzt, in Präparaten aus menschlichem Albumin mindestens 95 % und in Präparaten aus Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein mindestens 85 % der Proteinmasse beträgt.

Natriumgehalt und Natriumkonzentration – Der Natriumgehalt «salzarmen» menschlichen Albumins darf 0,61 mmol pro Gramm Albumin nicht übersteigen. In anderen Präparaten aus menschlichem Albumin und in Fraktionen aus mensch­lichem Plasmaprotein darf die Natriumkonzentration 0,15 mol pro Liter Lösung oder wiederhergestelltes Trockenpräparat nicht übersteigen.

Kaliumkonzentration – Die Kaliumkonzentration der Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein darf 2 mmol pro Liter Lösung oder wiederhergestelltes Trockenpräparat nicht übersteigen.

Säuregrad – Der pH‑Wert jedes Präparats muss nach Verdünnung auf eine Proteinkonzentration von 10 g pro Liter mit einer Lösung, die 0,15 mol Natriumchlorid pro Liter enthält, bei einer Messtemperatur von 15° bis 25 °C 6,8 ± 0,2 betragen.

Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm Quecksilber dürfen bei den Trockenpräparaten Gewichtsverluste über 0,5 % nicht auftreten.

Sterilität – Das Endprodukt muss sich bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriologischen Methode als steril erweisen.

Lagerung – Menschliches Trockenalbumin ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im luftleeren Raum in sterilem, verschlossenem Behälter unter Ausschluss von Mikroorganismen und nach Möglichkeit von Feuchtigkeit zu lagern; es ist vor Licht zu schützen und auf einer Temperatur unter 20 °C zu halten.

Lösungen aus menschlichem Albumin und Fraktionen aus menschlichem Plasmaprotein sind in sterilen, verschlossenen Behältern unter Ausschluss von Mikroorganismen zu lagern. Sie sind vor Licht zu schützen und auf einer Temperatur von 4° bis 6 °C zu halten.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem entsprechenden Musteretikett (Anlage 4) eingetragenen Angaben. Bei Lösungen gilt als Tag der Herstellung der Tag der Hitzebehandlung im endgültigen Behälter.

4. Normales menschliches Immunoglobulin

Das normale menschliche Immunoglobulin ist ein Präparat aus Plasmaproteinen, das aus menschlichem, die Antikörper normaler Erwachsener enthaltendem Vollblut hergestellt wurde. Es wird aus der Mischung flüssigen Plasmas von mindestens 1000 Spendern gewonnen.

Die angewandte Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass das Endprodukt die weiter unten beschriebenen Bedingungen erfüllt und keine Inokulationshepatitis überträgt. Ausserdem muss die Herstellungsmethode gewährleisten, dass die in dem Ausgangsprodukt enthaltenen Antikörper in dem Endprodukt in ausreichender Menge konzentriert sind. Die Methode ist für jedes Endpräparat in dieser Hinsicht zufrieden stellend, wenn im Ausgangs‑ und im Endprodukt Antikörper für mindestens ein Virus und ein bakterielles Toxin titriert werden. Als Antikörper sind solche zu wählen, für die es anerkannte Titrationsverfahren gibt.

Während der Herstellung darf keinerlei antiseptische oder bakteriostatische Substanz zugesetzt werden, um die bakterielle Sterilität und die Stabilität des Endprodukts zu gewährleisten, können ihm ein geeignetes Konservierungsmittel und ein geeignetes Stabilisierungsmittel zugesetzt werden.

Das Endprodukt wird als Lösung geliefert, deren Immunoglobulinkonzentration zwischen 100 und 170 g pro Liter betragen muss.

Echtheitsprüfung ­ –

i) Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass nur menschliche Plasmaproteine enthalten sind.

ii) Die Elektrophorese, durch freischwebende Teilchen unter annehmbaren und geeigneten Bedingungen dargestellt, muss zeigen, dass mindestens 90 % der Proteinmasse die Beweglichkeit der Gammakomponente der Globuline des normalen menschlichen Plasmas besitzen.

Stabilität – Die Endlösung darf weder vor noch nach einer 7-tägigen Erwärmung auf 37 °C sichtbare Zeichen einer Ausfällung oder Trübung aufweisen. Ausserdem ist es ratsam, Tests mit der Methode des Zentrifugierens in der Ultrazentrifuge durchzuführen, um festzustellen, in welchem Masse das Produkt in Komponenten mit einem geringeren Molekulargewicht zerfällt. Als Methode ist eine von der nationalen Kontrollbehörde genehmigte Methode zu wählen.

Säuregrad – Der pH‑Wert der Endlösung muss nach Verdünnung auf eine Proteinkonzentration von 10 g pro Liter mit einer Lösung, die 0,15 mol Natriumchlorid pro Liter enthält, bei einer Messtemperatur von 15° bis 25 °C 6,8 ± 0,4 betragen.

Sterilität – Das Endprodukt muss sich bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriologischen Methode als steril erweisen.

Lagerung – Die Lösung aus menschlichem Immunoglobulin ist in sterilem, verschlossenem Behälter unter Ausschluss von Mikroorganismen zu lagern; sie ist vor Licht zu schützen und auf einer Temperatur von 4° bis 6 °C zu halten.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett (Anlage 5) eingetragenen Angaben. Als Tag der Herstellung gilt der Tag der Abfüllung in den endgültigen Behälter.

5. Spezifische menschliche Immunoglobuline

Die spezifischen menschlichen Immunoglobuline enthalten Antikörper gegen bestimmte Virus‑ oder Bakteriensubstanzen. Daher können sie aus Mischungen einer begrenzten Zahl von Spenden hergestellt werden.

Die hier aufgestellten Forderungen gelten für folgende spezifische menschliche Immunoglobuline:

Menschliches Anti‑Tetanus‑Immunoglobulin Menschliches Anti‑Pocken‑Immunoglobulin.

Es können noch weitere spezifische menschliche Immunoglobuline hergestellt werden; sofern dafür ein internationaler Standard vorhanden ist, sind sie nach diesem Standard zu überprüfen, und ihr Wirkungsgrad ist in Internationalen Einheiten anzugeben.

Das menschliche Anti‑Pocken‑Immunoglobulin hat mindestens 500 Internationale Einheiten Pocken‑Antikörper pro ml zu enthalten, die durch einen Neutralisations­test auf chorio‑allantoider Membrane oder auf einer Gewebekultur bestimmt werden. Das menschliche Anti‑Tetanus‑Immunoglobulin hat mindestens 50 Internationale Einheiten Tetanus‑Antitoxin pro ml zu enthalten, die durch einen Neutralisationstest am Tier bestimmt werden.

Die spezifischen menschlichen Immunoglobuline haben im übrigen die in Abschnitt 4 «Normales menschliches Immunoglobulin» vorgesehenen Bedingungen zu erfüllen.

Je nach dem Antikörpergehalt kann die Immunoglobulinkonzentration in der End­lösung zwischen 100 und 170 g pro Liter schwanken.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett (Anlage 5) eingetragenen Angaben. Ausserdem hat das Etikett den Wirkungsgrad in Internationalen Einheiten gemäss dem entsprechenden internationalen Standard oder Referenzpräparat anzugeben.

6. Menschliches Trockenfibrinogen

Menschliches Trockenfibrinogen ist ein Trockenpräparat aus dem löslichen Bestandteil des flüssigen, menschlichen Plasmas, der durch Zusatz von Thrombin in Fibrin verwandelt wird. Die angewandte Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass das Endprodukt die weiter unten beschriebenen Bedingungen erfüllt und die Gefahr einer Übertragung der Inokulationshepatitis auf ein Mindestmass beschränkt wird. Die zur Herstellung des Fibrinogens verwendeten Plasmamischungen müssen so wenige Spenden wie möglich enthalten.

Während der Herstellung darf keinerlei antiseptische oder bakteriostatische Substanz zugesetzt werden. Das Endprodukt wird gefriergetrocknet.

Löslichkeit – Bei Zusatz der empfohlenen Wassermenge muss das Trockenpräparat vollkommen löslich sein. Innerhalb von 60 Minuten nach der Wiederherstellung darf keine Ausfällung erfolgen.

Echtheitsprüfung –

i) Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass nur menschliche Plasmaproteine enthalten sind.

ii) Das Präparat hat unmittelbar nach Wiederherstellung die Eigenschaft unter Thrombinzusatz zu gerinnen. Wird Thrombin einer Lösung menschlichen Fibrinogens derselben Konzentration wie frisches normales Plasma zugesetzt, so muss die Gerinnung innerhalb der doppelten Zeit auftreten, die für die Gerinnung normalen frischen Plasmas bei Thrombinzusatz erforderlich ist.

iii) Gerinnungsfähiges Protein. Mindestens 50 % des gesamten Proteins müssen bei Thrombinzusatz gerinnen.

Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm Quecksilber dürfen bei den Präparaten Gewichtsverluste über 0,5 % nicht auftreten.

Sterilität – Das Endprodukt muss sich nach Wiederherstellung bei Prüfung nach einer geeigneten bakteriologischen Methode als steril erweisen.

Lagerung – Das menschliche Fibrinogen ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im luftleeren Raum in sterilem, verschlossenem Behälter unter Ausschluss von Mikroorganismen und nach Möglichkeit von Feuchtigkeit zu lagern; es ist vor Licht zu schützen und auf der empfohlenen Temperatur zu halten.

Bezeichnung – Das Etikett auf dem Behälter enthält alle auf dem Musteretikett (Anlage 6) eingetragenen Angaben. Als Tag der Herstellung gilt der Tag der endgültigen Auflösung vor der Gefriertrocknung.

7. Getrockneter oder gefrorener menschlicher Gerinnungsfaktor VIII

I. Anforderungen bezüglich der Spender

Die Spender müssen entsprechend den für menschliches Trockenplasma beschlossenen Kriterien gesund und insbesondere frei von übertragbaren Krankheiten sein.

II. Anforderungen bezüglich der Präparate

Sterilität und Ungiftigkeit – Das Endprodukt muss steril und apyrogen sein. Bei Kälteausfällung im Plastikbeutel darf das Produkt keine in der Gefriermischung vorhandenen organischen Lösungsmittel oder sonstigen fremden Substanzen enthalten. Das Durchdringen der Wände des Plastikbeutels durch solche Produkte kann dadurch verhindert werden, dass der Beutel während der ganzen Eintauchdauer in einen zweiten undurchlässigen Beutel gesteckt wird. Die Gefahr des Zerreissens des Plastikbeutels während der Lagerung in gefrorenem Zustand kann dadurch verringert werden, dass jeder Beutel in einem Schutzkästchen aufbewahrt wird.

Rote Blutkörperchen, weisse Blutkörperchen und Blutplättchen – Das Blut soll so zentrifugiert werden, dass seine geformten Bestandteile nach der Gewinnung so bald und so vollständig wie möglich entfernt werden.

Löslichkeit – Der Zusatz der angegebenen Menge eines geeigneten Lösungsmittels muss die völlige Auflösung des Trockenprodukts in weniger als 30 Minuten bei 37 °C bewirken. Kleine Fibrinogenklumpen, die sich leicht trennen lassen, können zurückbleiben.

Stabilität – Bei Aufbewahrung bei 20 °C darf das Präparat innerhalb von drei Stunden nach der Auflösung keinerlei Ausfällung aufweisen.

Wirksamkeit – Das wiederhergestellte Präparat soll die angegebene Mindestmenge an Faktor VIII enthalten, wobei eine Einheit der Wirksamkeit von 1 ml durchschnittlich normalen frischen Plasmas entspricht; die Wirksamkeit wird durch eine von der zuständigen nationalen Behörde genehmigte Methode bestimmt.

Nichtvorhandensein regelwidriger Antikörper – und, wenn das Präparat für Patienten einer A‑B‑0‑Gruppe bestimmt ist, ein Titer von Anti‑A und Anti‑B‑Antikörpern von höchstens 1:32.

Echtheitsprüfung – Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass das Produkt nur menschliche Plasmaproteine enthält.

Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm Quecksilber dürfen bei den gefriergetrockneten Präparaten Gewichtsverluste über 1,5 % nicht auftreten.

Lagerung – Der menschliche Faktor VIII ist im tiefgefrorenen Zustand bei einer Temperatur unter –30 °C und im gefriergetrockneten Zustand unter 5 °C zu lagern und vor Licht zu schützen. Das Trockenpräparat ist in einer Stickstoffatmosphäre oder im luftleeren Raum in einer, sterilen, verschlossenen Glasflasche unter Ausschluss von Mikroorganismen und nach Möglichkeit von Fruchtigkeit zu lagern. Das Präparat darf im gefrorenen Zustand nicht länger als sechs Monate, im getrockneten Zustand nicht länger als ein Jahr gelagert werden, sofern es nicht erneut auf die geforderte Mindestwirksamkeit getestet worden ist.

III. Bezeichnung

Das Etikett auf dem Präparat enthält alle auf dem entsprechenden Musteretikett (Anlage 7) eingetragenen Angaben.

8. Getrockneter menschlicher Gerinnungsfaktor IX

I. Anforderungen bezüglich der Spender

Die Spender müssen entsprechend den für menschliches Trockenplasma beschlossenen Kriterien gesund und insbesondere frei von übertragbaren Krankheiten sein.

II. Anforderungen bezüglich des Konzentrats

Sterilität und Ungiftigkeit – Das mit geeigneten Methoden getestete Endprodukt muss steril, apyrogen und frei von unerwünschten vasodepressorischen oder respiratorischen Wirkungen sein. Das Nichtvorhandensein vasodepressorischer Wirkungen soll an einem Hund oder einer Katze getestet werden.

Löslichkeit – Der Zusatz der angegebenen Menge des Lösungsmittels muss die völlige Auflösung in 10 Minuten bei 37 °C bewirken.

Thromboplastin ‑Aktivität und Nichtvorhandensein freien Thrombins – Die Rekalzifikationszeit eines normalen Plasmas darf bei Messung bei 37 °C in Anwesenheit einer gleichen Menge verschiedener Lösungen des wiederhergestellten Produkts nicht weniger als 40 Sekunden betragen. Das wiederhergestellte Produkt, dem eine gleiche Menge Fibrinogen (3 g/l) zugesetzt ist, darf innerhalb von sechs Stunden bei 37 °C nicht gerinnen.

Wirksamkeit – Das wiederhergestellte Präparat muss die angegebene Mindestmenge an Faktor IX enthalten, wobei eine Einheit der Wirksamkeit von 1 ml durchschnittlich normalen frischen Plasmas entspricht; die Wirksamkeit wird durch eine von der zuständigen nationalen Behörde genehmigte Methode bestimmt.

Ertrag und In ‑vivo ‑Stabilität – Die Herstellungsmethode muss gewährleisten, dass bei rascher intravenöser Injektion einer Dosis von 50 Einheiten pro kg Körper­gewicht unter Verwendung mehrerer Partien an mehreren Patienten in 15 Minuten bei Fehlen eines spezifischen Inhibitors und unter basalen Bedingungen eine durchschnittliche Erhöhung von mindestens 300 Einheiten pro Liter Plasma und die Erhaltung einer durchschnittlichen Erhöhung von mindestens 60 Einheiten pro Liter Plasma nach 24 Stunden bewirkt wird.

Echtheitsprüfung – Die Fällungstests mit spezifischen Antisera müssen zeigen, dass das Produkt nur menschliche Plasmaproteine enthält.

Masseverlust durch Trocknung – Durch den 24-stündigen Trocknungsprozess in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd unter einem Druck von höchstens 0,02 mm Quecksilber dürfen bei dem Produkt Gewichtsverluste über 1,5 % nicht auftreten.

Lagerung – Die Präparate sind bei einer Temperatur unter 5 °C trocken zu lagern. Sie dürfen nicht länger als zwei Jahre gelagert werden, sofern nicht die Wirksamkeit des Präparats erneut getestet worden ist.

III. Bezeichnung

Das Etikett auf dem Präparat enthält alle auf dem entsprechenden Musteretikett (Anlage 8) eingetragenen Angaben.

⁶ Anm. d. Übers.: Im französischen Wortlaut «alle».

Geltungsbereich des Übereinkommens am 18. September 2003

Vorbehalte und Erklärungen

Niederlande

Die Ratifikation betrifft das Königreich in Europa.

Schweden

Bei der Unterzeichnung des Übereinkommens erklärt die schwedische Regierung, dass sie die Bestimmungen des Übereinkommens und des Protokolls nur insoweit annimmt, als sie menschliches Blut betreffen.

Vereinigtes Königreich

Bei der Hinterlegung der Ratifikationsurkunde hat der ständige Vertreter Grossbritanniens im Namen seiner Regierung erklärt, dass die Ratifikation des Übereinkommens nur für das Vereinigte Königreich gilt, nicht aber für die andern Gebiete, deren internationale Beziehungen die Regierung des Vereinigten Königreichs wahrnimmt.